フタル酸エステルは、プラスチック、特に医療機器でよく使用される材料であるポリ塩化ビニル (PVC) の製造において可塑剤として広く使用されています。一部のフタル酸エステルは、生殖毒性物質および/または内分泌かく乱物質として分類されています。医療機器では、発がん性、変異原性、生殖毒性 (CMR) 物質、および内分泌かく乱特性を持つ物質の使用に、製造業者は特別な注意を払う必要があります。
どのような種類のフタル酸エステルがどのような用途に使用されるか
フタル酸エステル類は主に、プラスチックに柔軟性やしなやかさの向上に関連する特性を与えます。可塑剤の添加量は、PVC材料の重量に対して最大50%までです。プラスチック材料の配合は、単一の可塑剤または異なる可塑剤の混合物のいずれかで構成され、一緒に望ましい性能に貢献します。[1]
PVCは、輸液セット、体外循環回路、透析ライン、呼吸回路、栄養チューブ、カテーテル（吸引、膀胱、気管内など）、血液バッグ、医療用手袋などの医療機器に使用されています。[1],[2]
フタル酸エステルは、フタル酸と1,2種類以上のアルコールとのエステル化によって得られる。ベンゼン環上のカルボキシル基の位置によって、オルトフタル酸エステル（1,3-ベンゼンジカルボン酸エステル）とメタフタル酸エステルおよびパラフタル酸エステル（それぞれ1,4-および3-ベンゼンジカルボン酸エステル）が区別される。炭素鎖の長さによって、フタル酸エステルは側鎖に6～7個の炭素原子を持つ低分子量と、側鎖に13～2個の炭素原子を持つ高分子に分類される。[XNUMX]
低分子量および高分子量フタル酸エステルは、ヨーロッパにおけるフタル酸エステル消費量の80％を占めています。最も一般的に使用されているのは以下のものです。[2]
- 低分子量フタル酸エステル:
- ジイソブチルフタレート（DIBP） – CAS番号 84-69-5
- ジブチルフタレート（DBP） – CAS番号 84-74-2
- ベンジルブチルフタレート（BBP） – CAS番号 85-68-7
- ジ(2-エチルヘキシル)フタル酸エステル (DEHP) – CAS 番号 117-81-7
- 高分子量フタル酸エステル:
- ジイソデシルフタル酸エステル（DIDP） – CAS番号 89-16-7
- ジイソノニルフタレート（DINP） – CAS番号 28553-12-0
- ジ（2-プロピルヘプチル）フタレート（DPHP） – CAS番号 53306-54-0
- ジトリデシルフタル酸エステル（DTP） – CAS番号 119-06-2
DEHP は長年にわたり医療機器で最も一般的に使用されているフタル酸エステル系可塑剤です。また、DEHP には血液バッグ内の赤血球を安定化させる効果があり、保存中の溶血を抑え、輸血の効率を高めます。
フタル酸エステルに関連する問題：毒性と暴露
毒性
DEHP の毒性と人間の健康に対する推定される危険性は、十分に文書化されています。DEHP は、物質および混合物の分類、表示、および包装に関する 1 年 360 月 1272 日の欧州規則 No. 2008/16 (通称「CLP」規則) に従って、カテゴリー 12B 生殖毒性物質 (つまり、危険有害性情報 H2008FD: 生殖能力を損なうおそれ - 胎児に損傷を与える疑い) に分類されています。BBP、DBP、DIBP などの他のフタル酸エステル、およびジシクロヘキシル フタル酸 (DCHP、CAS 番号 84-61-7)、ジイソデシル フタル酸 (DIPP、CAS 番号 605-50-5)、ジ (2-メトキシエチル) フタル酸 (DMEP、CAS 番号 117-82-8) も同様に分類されています (生殖毒性物質 1B)。さらに、一部のフタル酸エステルは人体に自然に存在するステロイドホルモンと化学構造が類似しており、内因性受容体と相互作用して「内分泌かく乱物質」として作用する疑いがあります。[2] そのため、DEHP、BBP、DBP、DCHP、およびDIBPは、人体に対する生殖毒性および内分泌かく乱特性が疑われるため、欧州規則REACH No. 1907/2006に従って、非常に懸念される物質（SVHC）に指定されています。SVHCの認可手続きは、経済的および技術的に実行可能な代替品が利用可能になり次第、これらの物質が他の物質またはより危険性の低い技術に徐々に置き換えられるようにすることを目的としています。
暴露
PVC に柔軟な構造を与えるために、可塑剤 (フタル酸エステル) とマトリックスの間には共有結合がありません。そのため、フタル酸エステルは PVC 構造から PVC と接触している溶液や物質に容易に移行します。DEHP は移行の可能性が最も高い可塑剤ですが、DINCH (8 倍低い)、ジ (2-エチルヘキシル) テレフタレート [DEHT] (18 倍低い)、トリ-n-オクチルトリメリテート [TOTM] (DEHP の 100 倍以上低い) では移行が低いことが測定されています。可塑剤は疎水性であるため、親油性物質と接触するとこの移行が起こりやすくなります。したがって、各可塑剤の移行は、接触する流体の性質 (親水性、親油性)、PVC の組成 (特に他の添加剤の存在)、および環境状況 (接触時間、温度、流量) によって異なります。[1]、[2]
一般の人々にとって、可塑剤、主にDEHPへの曝露は多様ですが、主な曝露源は食品（プラスチック包装経由）です。そのため、欧州委員会は、食品と接触するプラスチック材料および物体に対する特定の移行制限を設定しました。[1]、[2]
医療分野では、患者は摂取、吸入、経皮吸収、その他の非経口経路によってフタル酸エステル類にさらされる可能性があります。[2] 血液透析や体外式膜型人工肺（ECMO）を受けている患者、および新生児集中治療室にいる未熟児は、フタル酸エステル類への曝露の高リスクグループとして特定されています。[1]
フタル酸エステルが人体に入ると、その半減期は数時間から数日で、その後尿、汗、または便として排泄されます。フタル酸エステルの代謝は、一般的に2つの段階に分かれています。加水分解と酸化により加水分解モノエステルが形成され、抱合段階を経て排泄されやすい親水性グルクロン酸抱合体が生成されます。成人はグルクロン酸抱合体フタル酸エステルを尿から排泄しますが、乳児、特に早産児の抱合経路は未熟で、糸球体濾過率は低いです。[XNUMX]
集中治療室にいる未熟児の曝露は、これらの新生児が栄養チューブ、気管内チューブ、および/または臍帯カテーテルに常に接触していることを考えると、特に懸念される。また、新生児室の新生児の尿中のフタル酸エステル濃度は、満期産児よりも有意に高いことが観察されている。[2]
規制上の制限
「CMR」（発がん性、変異原性、または生殖毒性）として知られる物質および内分泌かく乱物質には特に注意が払われています。医療機器における有害物質の使用を制限するため、2017 年 745 月 5 日の医療機器に関する欧州議会および理事会の規則 (EU) 2017/1 では、医療機器または医療機器の部品、または使用される材料に、質量分率 (w/w) で 1% を超える濃度の発がん性、変異原性、または生殖毒性物質 (規則 (EC) No. 1272/2008 による)、または内分泌かく乱物質が含まれていないことが義務付けられています (要件 0.1)。該当する場合、製造業者は、そのような物質が 10.4.1% (w/w) を超える濃度で存在することを正当化する必要があり (要件 0.1)、これらの物質の存在を示すラベルを機器および/またはパッケージに貼り付ける必要があります (要件 10.4.2)。これらの要件は、人間の健康のために、これらの物質を可能な限り代替することを奨励することを目的としています。これらの物質の使用は、他の材料や代替設計の検討を含む、患者/ユーザーの曝露のリスクと利点の徹底的な分析によって正当化されなければなりません。これらの代替品が医療機器の機能と性能に与える影響も、この評価の一部です。10.4.3 年に SHEER によって発行され、最近 2019 年 2024 月に更新されたガイダンスでは、特定の医療機器に含まれる CMR または内分泌かく乱性フタル酸エステルの存在に関連するベネフィット リスク評価に従うさまざまな手順が概説されています。[1]
CMRフタル酸エステルの最も一般的に使用される代替品は以下のとおりです。[1],[2]
- トリ-n-オクチルトリメリテート（TOTM） – CAS 番号 89-04-3
- ジイソノニルヘキサヒドロフタル酸（DINCH） – CAS番号 166412-78-8
- ジ（2-エチルヘキシル）テレフタレート（DEHT） – CAS番号 6422-86-2
- ジイソノニルフタレート（DINP） – CAS番号 28553-12-0
- アジピン酸ジ(2-エチルヘキシル) (DEHA) – CAS 番号 103-23-1
- アセチルトリブチルクエン酸（ATBC） – CAS番号 77-90-7
- n-1ブチリルトリ-n-ヘキシルクエン酸（BTHC） – CAS番号 82469-79-2
しかし、いくつかの代替物質はDEHPと同様に生殖毒性を引き起こす可能性があります。これまでのところ、これらの代替物質は生殖毒性を引き起こすためにより高い用量を必要とし、そのような結果を引き起こすリスクが低いことを示しています。[1]しかし、代替可塑剤の毒性情報は網羅的ではなく、これらの代替品のリスク評価は限られています。
メーカーが覚えておくべきこと
機器の材料と製造プロセスの分析は、機器の残留リスクを評価するための重要な最初のステップです。ISO 10993-18 に従った抽出物の研究と化学分析は、ISO 10993-17 に従った抽出物の毒性分析と組み合わせることで、動物を対象とした生物学的試験の必要性を最小限に抑え、そのような物質に関連する毒性リスクの定量的測定を可能にする要素を提供できます。機器からの物質への曝露 (最大条件下で) が許容一日摂取量よりも大幅に低い場合 (つまり、保守的なアプローチを使用して安全マージン > 1)、この物質に関連する全身毒性のリスクは無視できると見なすことができます。逆に、比率が 1 未満の場合は、通常、問題の化学物質の毒性リスクがある可能性があるか、高いことを示しています。毒性評価は、常に機器とその臨床使用に合わせて調整されます。
製造業者にとって、原材料サプライヤーおよび製造工程におけるフタル酸エステルの供給源を調査することが重要です。DEHP は生殖毒性物質 1B に分類されているため、濃度が 0.1% (w/w) を超える場合、製造業者は GSPR 10.4.2 に従ってこの CMR 物質の存在を正当化する必要があります。該当する場合は、DEHP を代替する必要があります。NAMSA での経験に基づくと、DEHP フリーとされているデバイスの抽出物に DEHP が見つかりました。
医療機器に関する欧州規制で、CMR 1A/1B 特性または内分泌かく乱特性を持つ可能性のあるフタル酸エステルを医療機器に 0.1% (w/w) を超える濃度で使用することが許可されている場合、これは、他の代替手段の検討を含むリスクと利点の徹底的な分析によって正当化できる場合にのみ許可されます。フタル酸エステルへの曝露を最小限に抑えることが望ましいですが、フタル酸エステルへの曝露を伴う多くの介入は人命を救い、人体への悪影響に対する懸念が少ない代替手段がない場合や開発されていない場合は依然として必要であることに留意することが重要です。
参考情報
- 健康、環境および新興リスクに関する科学委員会 (SCHEER)。発がん性、変異原性、生殖毒性 (CMR)、または内分泌かく乱 (ED) 特性を持つフタル酸エステルを対象とする、特定の医療機器におけるフタル酸エステルの存在に関するベネフィット・リスク評価に関するガイドラインの更新。14 年 2024 月 XNUMX 日に採択。
- シムノビッチ、アントネラ。トミッチ、シニシャ。 Kranjčec、Krunoslav (2022): フタル酸エステル暴露源としての医療機器: 現在の知識と代替ソリューションのレビュー。 Arhiv za higijenu rada i toksikologiju 73 (3)、179 ～ 190 ページ。 DOI: 10.2478/aiht-2022-73-3639。
よくある質問（FAQ）
私のデバイスの抽出物プロファイル (ISO 10993-18) でフタル酸化合物が検出されました。どうすればよいでしょうか?
フタル酸化合物のすべてが CMR 1A または 1B 物質であるわけではなく、内分泌かく乱特性を持つわけでもないため、まずフタル酸化合物の識別を行う必要があります。このフタル酸化合物の存在が予期されていない場合は、リスク分析によってこのフタル酸化合物の発生源を調査する必要があります。これには、材料サプライヤーからの文書の確認と製造プロセスの完全なレビューが含まれます。リスク管理対策として、これにより原材料の選択や製造ラインが変更される可能性があります。
私のデバイスは PVC チューブで構成されており、化学特性評価により高濃度の DEHP が検出されました。ISO 10993-17 に基づく関連する毒性リスク評価では、この物質に関連するリスクは無視できるほど小さいという結論は出ませんでした。次に何をすべきでしょうか?
毒性の観点からは、ISO 10993-18 で要求されているように、抽出条件は、機器の臨床使用条件の抽出プロファイルを誇張することを目的としています。したがって、誇張された条件が常に第一の意図として選択されます。該当する場合は、臨床使用条件を模倣した化学的特性評価 (つまり、模擬使用抽出) を検討して、「実際のシナリオ」での DEHP の放出が毒性の観点から許容可能かどうかを調査できます。規制の観点から (EU MDR)、濃度 1% (w/w) を超える DEHP (ED 特性を持つ CMR 0.1B 物質) の存在は、GSPR 10.4.2 に従って正当化される必要があります。
