完全な化学特性評価は、医療機器の提出だけでなく、最も重要な患者の安全にとっても重要です。この入門書では、ISO 10993-18 に従って完全な化学特性評価を実行する際に知っておく必要のある最も重要な事項について説明します。
ISO 10993は、国際標準化機構（ISO) では、生物学的リスクを管理するために医療機器の生体適合性を評価するプロセスについて取り上げています。化学的特性評価は生物学的評価プロセスの第 18 ステップですが、シリーズの第 XNUMX 部で取り上げられています。
医療機器に対する規制上の期待はかつてないほど高まっており、その解釈は流動的です。シリーズの残りの基礎となる ISO 10993-1 は、化学的特性評価に重点を置き、2018 年に更新されました。その後、ISO 10993-18 は、反復、強化抽出、分析評価閾値 (AET) に対する新しい期待を反映するように 2020 年に更新されました。これらはすべて、より堅牢な毒性リスク評価 (ISO 10993-17 でカバー) を推進するためのものです。
簡単に言えば、解明すべきことがたくさんあります。ここでは、メーカーが ISO 10993-18 について知っておくべきことを説明します。
ISO 10993-18とは何ですか?
正式タイトル: ISO 10993-18：2020: 「医療機器の生物学的評価 - パート 18: リスク管理プロセスにおける医療機器材料の化学的特性評価」
ISO 10993-1 を要約すると、生物学的リスクを評価する上で一般的に重要な要素は XNUMX つあります。
- 完全な化学特性評価
- 毒性リスク評価
- 生体適合性試験
化学的特性評価は毒性リスク評価の出発点であり、これら 2 つのステップを組み合わせることで、多くの場合、複数の生体適合性エンドポイントに対応します。生体適合性テストは、化学およびリスク評価では対応できない、または対応できなかった必要なエンドポイントを満たすために使用する必要があります。
パート 18 では、化学物質の特性評価試験の要件と暴露量の推定に関する具体的なガイダンスが提供され、最終的には化学者が毒性リスク評価に適した研究を設計するために必要な情報を収集するのに役立ちます。
ISO 10993-18 (および化学特性評価) が重要な理由は何ですか?
危険な化学物質は、製造、滅菌、保管などの日常的な作業中に医療機器に混入したり、原材料に不純物が混入したりすることがあります。ISO 10993-18 の目的、および化学特性評価の目標は、医療機器に含まれるすべての化学成分を特定し、それらの化学物質を毒性リスク評価の一環として評価できるようにすることです。
化学特性評価から収集されたデータは、毒物学者が患者への潜在的リスクを計算するのに役立ちます。これを効果的に行うには、規制当局が期待する AET の正当性とともに、化学専門家と毒物学者が協力して決定した分析閾値を超えるすべての化学物質を特定することが重要です。これが、ISO 10993-18 が 2020 年の更新で AET を導入し、研究を設計する際に化学者と毒物学者の作業をより適切に連携させた主な理由の XNUMX つです。つまり、AET は、リスク評価において潜在的な毒性の懸念について化学物質を特定、報告、評価する基準を設定します。
化学物質が未確認のままであれば、発がん性または遺伝毒性があるとみなす必要があり、毒物学者は医療機器の毒性リスクを正確に評価できなくなります。したがって、機器に不明な点が多いほど、規制当局からの追加調査を受ける可能性が高くなります。
医療機器メーカーはいつ ISO 10993-18 を検討すべきでしょうか?
前述のように、医療機器の化学的特性評価は生物学的評価プロセスの第一段階であり、前臨床試験プロセスの早い段階でISO 10993-18に注意を払う必要があります。しかし、それは 完成しました 医療機器を規制申請パッケージの一部として含めることにより、化学者や毒物学者は、製品の抽出物プロファイルに影響を与える可能性のある製造方法や滅菌方法など、全体像を把握できるようになります。
結論: 化学特性評価はチェックボックスをチェックする作業ではなく、旅として考えるべきです。
規制当局は ISO 10993-18 にどのようにアプローチするのでしょうか?
米国と EU の規制機関は、ISO 10993-18:2020 を段階的に解釈、採用、実装してきました。
米国食品医薬品局（FDA）
FDA は完全な承認には至っていないが、米国内での使用を目的とした製品を提出するメーカーが規格の要件を満たすことを期待している。
FDA は ISO 10993-18:2020 のほとんどを受け入れていますが、以下に関連するいくつかの注目すべき例外があります。
- AET が達成できない場合に定量限界 (LOQ) を適用する。
- 毒性リスク評価を支援するために化学物質をクラスに分類します。
- 化学試験と生物学的試験を相関させる代替抽出媒体の選択。
- AET 計算における不確実性係数の決定に関連する問題。
FDA は、認められていない標準の部分は、公開されている文献や他の認められている標準と矛盾しているか、標準の今後のバージョンで修正される技術的なエラーが含まれていると主張しています。
10993 年 1 月に発行された ISO 2020-10993 の使用に関するガイダンス文書で認められているように、FDA は、全体的な生体適合性評価の一部としての化学的特性評価の重要性と、特性評価データがいくつかの生体適合性エンドポイント (遺伝毒性、発がん性、発達毒性など) に対処するために使用される可能性があることを明確に認識しています。原則として、FDA は、特に溶媒の選択、抽出条件、および AET の組み込みに関して、化学的特性評価研究が ISO 18-2020:XNUMX に従って実施されることを期待しています。
EU医療機器規則（MDR）
2021で、 MDRは新しい、より包括的な規制枠組みを提供した 医療機器については、機器の分類方法を変更し、患者のリスクを優先する厳格な要件を導入します。
ISO 10993-18:2020 に関しては、MDR はこの規格を「最先端」として受け入れており、一般的にメーカーにその遵守を義務付けています。しかし、EU は加盟国間でこの規格をまだ統一していません。最先端の意味を解釈し、医療機器メーカーと協力してスムーズな申請プロセスを確保するのは、認定機関の責任です。
では、規制当局の期待に応えるとは、特に今日のような、かつてないほど高い期待に応えるとは、実際にはどのようなことなのでしょうか? どこに申請する予定かによって異なりますが、製品を成功に導くために従うことができる一般的なヒントがいくつかあります。
医療機器メーカーは規制の期待に応えるために何をする必要がありますか?
ISO 10993-18 に準拠し、現在の FDA および/または MDR の期待に応えるには、計画と準備が重要です。これらの要件に対して積極的なアプローチを取ることで、規制当局がデータや手法に疑問を抱く可能性のある情報のギャップを防ぐことができます。規制当局が繰り返しテストを要求し、プロジェクトのコストとスケジュールが増加するのは珍しいことではありません。
現在の規制上の期待を満たし、医療機器の規制承認をスムーズに取得するための重要なポイントを以下に示します。
#1. 規制の最新情報を把握する
当たり前のことのように聞こえますが、決して強調しすぎることはありません。期待に応える最善の方法は、規制の更新を常に把握しておくことです。
準備を重視し、化学的特性評価が現在の規制の考え方に従って実施されることを確実にする企業は、提出プロセスで有利になります。プロセスの遅延を避けるために、最新の規制の更新を注意深く読み、他の基準の予想される変更を予測してください。
化学特性試験をアウトソーシングする利点の 1 つは、類似製品に関するラボの経験と規制当局の期待に関する知識を活用できることです。規制当局の質問のデータベースを維持しているラボは、追加情報の要求に対応する上で役立ちます。
#2. 未知の要素を排除した完全な化学特性評価を提供する
未知の物質を含む化学特性評価レポートは、追加の規制調査を受ける可能性が高く、提出書類に悪影響を与える可能性があります。
そのため、デバイスに関連するすべての化学物質を特定することが重要になります。 上記の. AET です。ただし、特定のレベルを超えるすべての化合物を識別できるかどうかは、テスト ラボの能力とリソースに依存します。
#3. リスク軽減を予測する
ISO 10993-18:2020 では、より誇張された徹底的な化学物質特性評価条件が推奨されており、規制当局もそれを期待しています。このため、より多くの化学物質が特定され、懸念される化学物質が存在する可能性が高まります。
したがって、医療機器メーカーは、次のようなリスク軽減を見越してこれらの研究に参加する必要があります。
- 模擬使用抽出物研究
- ターゲット研究
- 追加の生物学的検査
リスク軽減のためにタイムライン、予算、テスト項目を計画しておけば、追加のテストが必要になった場合でも困惑することはありません。
デバイスメーカーは 10993-18 テストを社内で管理できますか?
申請を成功させるには、医療機器メーカーは以下の作業を完了する必要があります。
- 予備化学検査
- 抽出物/浸出物（E/L）試験
- 毒性リスク評価
- 必要に応じてリスク軽減
管理すべきことはたくさんありますが、社内で行うことも、専門のラボに外注することもできます。
最終的には、 テストのアウトソーシングは、一部のメーカーにとっては理にかなっているが、他のメーカーにとってはそうではない。検討しなければならない主な考慮事項の 1 つは、テストから生成されたデータが規制当局の期待を満たすのに十分完全であるかどうかです。
社内でテストを行う利点は次のとおりです。
- 医療機器のテストプロセスを所有し、技術的な洞察やコストからタイミングや提出の決定まで、プロジェクト全体を管理します。
- 優先権をめぐって他のメーカーと競争する必要はありません。
- 自分の制御外の遅延に対処する必要はありません。
製造会社が社内でテストを行うことに決めた場合は、社内のチームが次の点に留意してください。
- 最新のテスト基準と規制上の期待を認識しています。
- E/L研究および解明の経験があります。
- これまでに医療機器製品のリスク評価を執筆したことがあります。
しかし、社内でテストを行うことは、特にインフラがまだ整っていない場合には、常に最善の選択肢とは限りません。施設を建設し、専門の化学者や毒物学者を雇い、非常に感度の高い実験装置を購入するだけでも、多くの時間と何百万ドルもの費用がかかります。テストを開始する前に多くのことを行う必要があるため、社内で行うのは現実的ではないかもしれません。
では、デバイスメーカーには他にどのような選択肢があるのでしょうか?
ISO 10993:18 の医療機器試験パートナーとの連携
専門のラボにテストをアウトソーシングすると、上記の課題などに対応できる多くのメリットが得られます。期待できるメリットは次のとおりです。
#1. 公平な評価
分析技術が予想される分析対象物に偏っている場合、予想外の分析対象物が評価で見逃される可能性があります。サードパーティのラボを使用すると、分析技術が予想される分析対象物に偏っていないことが保証されます。
#2. より多くの化合物を特定するための専門家へのアクセス
あなたは医療機器の専門家ですが、化合物の特定にはまったく異なるスキルと知識が必要です。適切なラボにアウトソーシングすると、化合物を特定するための複雑な解明が可能な専門家にアクセスでき、その化学データベースにもアクセスできるようになります。
ガスクロマトグラフィーでは化学物質の識別に役立つ市販のライブラリが存在しますが、LC-MS 法では市販のライブラリはありません。未知の物質を排除した完全な化学特性評価を専門とするラボと提携することで、識別の負担がいくらか軽減されます。
#3. 規制当局への可視性の向上
専門のラボでは、多くの場合、製品の種類、規制、新しい基準、規制当局から寄せられる質問やリクエストを把握しています。この可視性により、追加情報 (AI) のリクエストに迅速に対応できます。また、質問を予測する能力は、潜在的な懸念に積極的に対処するための研究の初期設計に役立ちます。
まとめ：
化学的特性評価と毒性リスク評価には、さまざまな分析方法をいつどのように使用するかを知るための特定のツール、方法、専門知識が必要です。一般開業医に開胸手術をさせたくないでしょう。医療機器試験の分野における専門化も同様です。
NAMSA には、E/L テストと未知の化学物質の特定に精通した、経験豊富な化学および毒物学の専門家がいます。過去数年にわたり医療機器の E/L プログラムを実施してきた当社は、広範な LC-MS 化学データベースを構築し、専門家が未確認の化合物を残さないようにしています。
