医療機器に関するFDAの前臨床試験要件を理解するためのガイド

医療機器の開発は、安全性と性能の両方を確保するために規制基準の遵守が求められる厳格なプロセスです。機器をヒトで試験する前に、研究者は臨床使用時に危害を及ぼす可能性があるかどうかを判断する必要があります。これらの研究は「前臨床」研究、つまりヒトでの使用前の研究と呼ばれます。これらの研究は、以下のいずれかの方法で実施されます。 ビトロ （生体外で実施され、通常は試験管やペトリ皿内）または インビボの （生物を対象とした研究）ほとんどの場合、規制当局の承認には両方が必要です。

前臨床試験には、完成機器の安全性および性能試験、研究開発研究、有効性試験、毒性試験、機器材料の生体適合性試験など、様々な種類の試験が含まれます。本稿では、安全性および性能試験に焦点を当てます。 

前臨床安全性および性能研究 開発プロセスにおいて重要なステップであり、 ビトロ 試験とヒト臨床試験。米国食品医薬品局（FDA）は、前臨床試験に関する詳細な要件を定めています。これらの要件を理解することは、規制当局の承認を求める開発者にとって非常に重要です。この記事では、FDAの前臨床要件の概要を説明し、安全性と性能を評価するための前臨床試験の設計における重要な考慮事項について解説し、これらの基準を満たすためのベストプラクティスを紹介します。

目次

• 前臨床研究の重要性
• FDAの主要ガイドライン
• 標準の遵守と使用
• 倫理的配慮
• FDAとのやり取り
• FDAコンプライアンスのための生体内研究の設計
• まとめ
• よくある質問（FAQ）

前臨床研究の必要性と重要性

前臨床試験は医療機器開発プロセスにおける基本的なステップです。米国 FDAガイダンス, インビボの 研究は一般的に、医療機器が生物学的システムとどのように相互作用するか、すなわち機器の生理学的、病理学的、および毒性学的影響、そして生物学的システムが機器にどのような影響を与えるかについての初期評価を提供します。これらの研究は、医療機器の市販前規制申請をサポートするために実施されることが多いです。規制申請をサポートするために提出される前臨床試験の主な目的は、申請者が機器の最終完成版の安全性を実証することです。可能な限り、臨床使用を模倣したモデルで性能を評価するためのエンドポイントが追加されることが多いです。概念実証試験は通常、より早い段階で別途実施されます。

代替試験方法の進歩は目覚ましいものがありますが、研究中の機器が初期の人間への使用に十分安全であることを証明するため（例えば、研究機器免除申請をサポートするため）、または規制申請をサポートするために機器の安全性を証明するためには、前臨床モデルが依然として不可欠な場合が多くあります。

医療機器に関する前臨床研究は、次のようないくつかの重要な疑問を解決するのに役立ちます。

• デバイスは時間の経過とともに生物系とどのように相互作用するのでしょうか?
• 環境はデバイスにどのような影響を与えますか?
• デバイスに対する宿主の生物学的反応は何ですか?
• デバイスは炎症、毒性、血栓症などの局所的または全身的な副作用を引き起こしますか?
• デバイスの材質、コンポーネント、設計、劣化、微粒子、エネルギー出力に関連する安全上のリスクはありますか?
• デバイスは生体システム内で意図したとおりに機能しますか?
• 意図された医療用途で人間の患者にデバイスを使用した場合にデバイスがどのように機能するかを予測する、特定された安全性またはパフォーマンス上の懸念事項はありますか? 

これらの試験は、特に市販前承認（PMA）または510(k)承認の対象となる機器において、FDA規制への準拠を証明する上で重要な役割を果たします。一般的に、安全性および性能に関する前臨床試験は、最終製品のヒトへの使用を意図した臨床使用を再現するように設計されます。したがって、試験デザインは機器や特定の臨床適応症に合わせてカスタマイズする必要があり、計画段階では、様々な関係者（規制当局、生体適合性の専門家、KOL、臨床専門家、獣医師、エンジニアなど）と綿密な議論を重ね、最も負担の少ないアプローチに基づいて規制に準拠した試験を設計する必要があります。

規制戦略から始める

医療機器の前臨床試験を設計する前に、製品の分類と関連する規制経路を確認し、意図された使用と関連するリスクを定義することが重要です。この作業により、試験全体の設計と評価が必要となるエンドポイントが決定されます。 

ステップ1: デバイスを分類する

選択された規制上の経路は、前臨床試験のデザインに大きな影響を与える可能性があります。例えば、510Kを申請する場合、前臨床試験の主な目的は、先行技術機器との実質的同等性を証明することですが、先行技術機器が存在しないde novoまたはPMAの場合、目的は異なります。同様に、対照群（先行技術機器、ネガティブコントロール、最先端の治療）の選択も、以下の要素に一部依存します。 FDAデバイス分類.

ステップ2: 使用目的を定義する

FDAは、前臨床試験は、試験環境が（可能な限り）機器の意図された使用と提案されたラベル表示を反映した臨床環境をシミュレートするように設計されることを推奨しています。したがって、適応症／意図された使用の定義は、機器の選択において非常に重要になります。 前臨床 モデルは、意図された使用の全範囲をカバーする前臨床モデルの定義に先立って明確に定義されるべきである。いくつかの有用な FDAガイダンス文書 使用目的に関する記述は以下をご覧ください。

• 510(k)機器の使用目的の決定 – CDRH職員向けガイダンス（K98-1の更新）
• FDAは、FDA規制製品の「意図された使用」を決定する際に関連する証拠の種類を明確化しました。
• 医療機器の用途に関するFDA最終規則

ステップ3: デバイスに関連するリスクを特定する

前臨床試験は、同一の用途における当該機器または機器の種類について特定されたリスクを調査するように設計する必要があります。そのため、製造業者は事前にリスク分析を実施し、代替手段では十分に対処できない特定されたリスクの一部を前臨床試験でどのように対処できるかを明確にすることが重要です。具体的には、材料、生体適合性（後述）、長期的な性能とそれに伴う安全性、留置／送達手順、その他機器固有の要因などが挙げられます。以下に参考となるリンクをご紹介します。 

• FDAガイダンス医療機器製品の入手可能性、コンプライアンス、および執行決定におけるベネフィットリスクに関して考慮すべき要素
• FDAガイダンス：国際規格ISO 10993-1「医療機器の生物学的評価 - パート1：リスク管理プロセスにおける評価と試験」の使用

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前臨床研究に関するFDAの主要ガイドライン

FDA は、堅牢で信頼性の高いデータ生成を確保するために、前臨床研究に関するいくつかのガイドラインと期待を提供しています。

2023年にFDAは「医療機器の評価を目的とした動物実験に関する一般的な考慮事項FDAは、医療機器の前臨床試験の実施と結果報告において業界を支援するために、このガイダンスを作成しました。このガイダンス案の目的は、評価戦略の設計、前臨床試験データの実施と提示に関するベストプラクティスの参考資料を提供することで、調査対象機器が初期のヒトへの使用において十分に安全であることを実証し、同時に現代的な動物の飼育と使用戦略も取り入れることです。

優良試験所基準（GLP）要件

FDAは、安全性エンドポイントを含む前臨床試験が以下の基準に従って実施されることを要求しています。 21 CFR Part 58に概説されている優良試験所基準（GLP）規制これらの規制は、前臨床試験の設計、実施、記録、報告方法を規定し、前臨床試験の品質と完全性を確保します。したがって、このような試験を実施するにはGLP適合施設を選択することが不可欠です。

主な GLP 要件は次のとおりです。

• 目的、手順、材料、データ収集方法を定義する詳細なプロトコルの確立。
• コンプライアンスを監視するための品質保証プログラムの確立
• 検証済みのプロトコルと標準操作手順（SOP）の使用
• 適切な施設と適格な機器の使用
• 適切な人員訓練の確保
• 研究設計、動物の飼育、試験結果の詳細な記録を保持します。

生体適合性エンドポイント

ISO 10993シリーズに基づく前臨床試験の設計には、必要に応じて、生体適合性エンドポイントをいくつか含めることが推奨されます。前臨床試験で検討される可能性のある具体的な生体適合性エンドポイントには、以下のものがあります。

• ISO 10993-11に基づく全身毒性
• ISO 10993-4に基づく血液適合性
• ISO 10993-6に基づく移植/局所組織への影響

前臨床試験のデザインは、ISO 10993の要件を満たすように慎重に調整する必要があります。ISO 10993シリーズから逸脱する異なる準備方法、評価、および手順を使用する場合は、プロトコルでその正当性を示す必要があり、必要に応じて協議することが推奨されます。 FDAとの提出前会議FDAはISO 10993シリーズの適用に関する有用な情報を提供しています。 こちら.

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医療機器研究設計における規格の遵守と使用

すべての医療機器に適用される「水平」な生体適合性規格に加えて、機器固有の（垂直な）ISO規格、ASTM、またはFDAのガイダンス文書も、特定の機器タイプに関連するリスクに関する情報を提供し、モデルの設計や前臨床試験に関するガイダンスを提供する場合があります。例えば、前臨床研究について記述したFDAガイダンス文書など、いくつかのガイダンス文書は、 歯科骨移植に関する研究 重要なサイズの欠陥の必要性、予想されるタイムライン、対照群、またはエンドポイントを明確に記載したASTM規格。ASTM規格は、特定の種類の機器の前臨床評価をサポートするために特別に開発される場合もあります。例えば、 ASTMF2884-21 記述 インビボの 脊椎固定術の評価、または ASTMF2901-19  医療機器の潜在的な神経毒性を評価するためのテストについて説明しており、神経領域の機器でよく参照されます。

稀なケースでは、ISO垂直規格が以下のような前臨床的な推奨事項も提供することがあります。 ISO 25539-2：2020 血管内デバイスを扱う前臨床研究の予想されるエンドポイントに関する情報を提供するもの、または ISO 5840-1：2021 これにより、心臓弁代替品の安全性と性能を予測するための前臨床生体内評価のガイドラインが提供されます。

また、FDA の Web サイトで公開されているデータを調べ、市販前のデバイスを予測または近似するために他者が使用している戦略を特定することをお勧めします。

最後に、プロトコルの開発をサポートするために、広範な文献検索を実施する必要があります。 

倫理的配慮

前臨床モデルの使用は、重要な倫理的懸念を引き起こします。研究者は、人道的な扱いを確保し、可能な限り動物の使用を最小限に抑えるために、厳格な規制要件と倫理ガイドラインを遵守する必要があります。動物実験の設計においては、倫理的配慮が最優先です。開発者は「3R」の原則に従うべきです。

• 交換する 可能な限り動物を用いない方法による動物モデル
• 減らす 科学的妥当性を損なうことなく使用される動物の数
• リファイン 痛みや苦痛を最小限に抑える手順

動物福祉は倫理的な配慮であるだけでなく、動物福祉法に準拠した法律でもあることを強調しておく必要があります。FDAはこのトピックに関する詳細な情報を提供しており、確認することをお勧めします。 こちら.

これらの原則を遵守することは倫理的義務であるだけでなく、規制上の要件でもあり、収集されたデータの完全性を保証します。CROがこれらの原則を遵守していることを確認する方法の一つ（ただし唯一の方法ではありません）は、CROの認定を確認することです。 AAALACは、認定施設が規制基準を満たし、動物の飼育と使用において卓越性を達成するためにさらに努力することを保証する自主認定プログラムを通じて、科学における動物の人道的な扱いを推進する非営利団体です。 NAMSA AAALAC の認定を受けています。

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FDAとのやり取り – Q-submissionプログラムの利用

各研究プロトコルは、削減、置き換え、改良の倫理原則と、負担の最小化の規制原則とのバランスを取りながら、有効な科学的データを生成するために必要な最小限の数の動物を使用することを目標として、デバイスの特性、作用機序、使用適応症、パフォーマンスと安全性の目標に基づいて独自に設計および調整されます。

FDAが製造業者に、 Q-Submissionプログラム（Q-Sub） 試験開始前に、前臨床試験プロトコルをFDAに提出し、安全性と性能に関する懸念事項が適切に対処され、FDAの期待に沿っていることを確認してください。このプロトコルは、FDAが臨床安全性と性能を裏付ける試験の妥当性を評価するのに十分な詳細を提供する必要があります。試験概要だけではFDAは一般的に不十分とみなし、適切なフィードバックを提供できません。Q-Subは、FDAが75日以内に無料でフィードバックを提供し、フィードバックに関する未解決の質問や説明のためのミーティングも含め、計画において非常に役立ちます。 

提出されるプロトコルには通常、次の内容が含まれます。

• デバイスの説明と研究の目的
• 目的とエンドポイント
• 動物モデルの説明と正当性
• 手続き的アプローチと正当性
• テスト方法
• 制御条件と正当性
• 研究期間と正当性
• グループの規模、根拠、統計手法
• 品質管理
• エンドポイント評価の成功基準

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FDAコンプライアンスのための生体内研究の設計

前臨床in vivo試験の設計には、綿密な計画と規制基準の遵守が求められます。以下は、FDAの規制遵守を確保するための重要な考慮事項です。

適切な前臨床モデルの選択

前臨床モデルの選択は、前臨床研究を成功させる上で最も重要な要素の 1 つです。選択する動物種は、研究対象製品に関連する人間の解剖学的構造と生理学的構造を厳密に模倣する必要がありますが、その限界も考慮する必要があります。FDA は、データが臨床安全性に応用可能であることを裏付けるため、最終的な研究報告書には、登録された動物が人間の患者集団を堅牢に代表しているという科学的根拠を含めることを推奨しています。人間に使用することを目的とした大型デバイスの場合、大規模な前臨床安全性研究は、臨床用途/ラベルに従って埋め込まれ使用される臨床デバイスを評価する際に、最も臨床的に関連する安全性データを生成することがよくあります。デバイスを縮小できる場合 (例: トリミング可能な包帯、注射可能なデバイス、特定の移植片またはパッチ)、ウサギやげっ歯類などの小型の動物種を利用することもできます。  

考慮すべき要素は次のとおりです。

• 関連性前臨床モデルは、特定された臨床リスクを評価できるように、臨床状態およびデバイスと組織間の複雑な生物学的相互作用を再現していますか?
• サイズと解剖学モデルのサイズは、デバイスの寸法および使用目的に適合していますか?
• 生理学選択したモデルの代謝/凝固システム/治癒特性は患者の特性に十分近いですか?
• 年齢と寿命モデルは長期的な影響を評価するのに十分な期間生存しますか？モデルは研究期間中に成長しますか？モデルは幼若モデルと成体モデルのどちらが良いですか？

例えば、生体心臓弁の試験には若い羊の使用が推奨される。羊は適切な大きさであり、石灰化しやすいことが知られており、これは評価すべきリスクの一つである。 インビボの このタイプのデバイスでは、自然治癒が比較的早く、安全性と性能の評価に偏りが生じる可能性があるため、整形外科研究では、骨格が成熟したモデルを使用するべきです。 

FDAは、特にモデル応答の変動性が大幅に増加するような大きな学習曲線が予想される場合、前臨床安全性試験に先立ってパイロット前臨床試験を実施することを推奨しています。また、GLP試験設計の最適化、モデルの適合性の検証、一部の正当性の裏付け、そしてGLP試験実施中の予期せぬ事態の回避のためにも、パイロット前臨床試験を実施することを強く推奨します。

前臨床モデルの選択と検討に関する詳細は、このFDAガイダンスに記載されています。 こちら.

サンプルサイズと研究期間を定義する

FDAは、製造業者に対し、科学的原則に基づき、サンプル数と試験期間が有効な安全性データを生成するのに適切であることを正当化することを期待しています。試験の規模が小さすぎると安全性の問題を検出できない可能性があり、被験者数が多すぎると倫理的な懸念が生じる可能性があります。

• サンプルサイズ: 正当性は、パイロット スタディとモデルの経験および既知の変動性に基づく場合もあれば、統計的検出力分析に基づく場合もあれば、ISO 10993-6 または 11 などの標準、あるいは予想される比較を指定するその他のガイダンス/標準に基づく場合もあります。 
• 研究期間試験期間は、機器の想定される臨床使用期間と整合させる必要があります。例えば、ISO 10993-6に基づく局所組織への影響がエンドポイントの一つである場合（多くの場合これに該当します）、最終時点では定常状態の組織反応が示される必要があります。インプラントの場合、移植される組織に応じて、通常、最低13～26週間の移植期間が必要となります。
• 時間点の数試験には、インプラントに対する急性反応を評価するための短期試験も含まれることがよくあります。分解性インプラントの場合、FDAはほとんどの場合、インプラント組織が治癒し、ほぼ完全に分解し、正常な状態に戻ることを確認することを求めています。また、分解の動態とそれに伴う組織反応を経時的に示すために、短期および中期試験も要求しています。

医療機器の移植戦略と試験群/対照群の検討

臨床使用における安全性を最も裏付けるデータを確実に得るためには、ヒト患者への使用を意図したデバイスの完成版を使用する必要があることを強調しておきます。これは、FDAがGLP安全性および性能試験において期待していることです。人体解剖学に基づいて設計されたデバイスが前臨床モデルに適合しない場合があります。一つの選択肢として、前臨床モデルに適合するようにデバイスを特別に改造することが挙げられます。異なるバージョンのデバイスまたは移植方法を評価する場合（例えば、モデルの解剖学に適合するように縮小版を使用する、または異なる移植部位を使用するなど）、最終的な臨床設計が前臨床モデルで研究された設計と比較して患者に新たなリスクをもたらさないことを示すために、臨床バージョンとの相違点（変更が安全性データの強度に影響を与えないと予想される理由の正当性を含む）の説明を含める必要があります。試験のためにデバイスの改造が必要な場合は、前述のQ提出プロセスを通じてFDAと協議することを強くお勧めします。 

対照群の設定は試験結果の妥当性を強化し、ほとんどの場合、試験のエンドポイントを評価するために必須または強く推奨されます。対照群を設定することで、ベースライン状態に対する機器の効果を明確に評価したり、標準的な治療処置に伴う組織反応や後遺症を解釈したりすることが可能になります。例えば、試験がISO 10993-6に従って設計されている場合、試験サンプルによって誘発される組織反応と、臨床的受容性と生体適合性が確立されている医療機器（510Kの場合は通常、プレディケート機器）で使用される対照材料によって誘発される組織反応を比較することにより、局所組織効果を評価する必要があります。さらに、場合によっては、前臨床モデルの適合性を検証するために、陰性対照群および／または陽性対照群が必要となることがあります（例えば、骨欠損が自然治癒しないことを証明し、骨移植片の骨治癒性能を評価するため）。ISO 10993-11への適合を主張する場合も、陰性対照群が必要です。  

エンドポイントと受け入れ基準

FDAは、臨床安全性の解釈を容易にするため、プロトコルに事前に定義された許容基準を含めることを推奨しています。試験開始前に、プロトコルにおいて明確な目的と各目的に対する許容基準を設定する必要があります。試験報告書には、試験中にどの基準が満たされ、リスク低減が実証されたかを明確に記載する必要があります。許容基準の例としては、以下のようなものが挙げられます。

• 試験装置に起因する有害事象は認められなかった
• この装置は非刺激性である
• デバイスは全身的または下流の有害な組織反応を引き起こさない

これらはほんの一例です。テストデバイスのリスクプロファイルに基づいてエンドポイントを評価する際には、他にも多くの考慮事項があります。 

試験では、機器に関連するリスクや、それらのリスクに伴う潜在的な臨床的後遺症を捉える手法に応じて、多くのエンドポイントが評価される可能性があります。例えば、安全性の評価には、臨床観察および肉眼的観察、臨床病理学、血管造影、超音波検査、X線検査、MRI、コンピュータ断層撮影などの画像診断技術、あるいは機器特有の機能評価など、複数のパラメータが用いられます。

組織病理学 ほぼすべての研究において重要なエンドポイントです。臨床試験では、ヒト患者から組織サンプルを必要とする組織病理学的検査を実施できないため、このエンドポイントは特に重要です。インプラント組織および周辺組織の組織学的検査は、デバイスと組織間の相互作用を理解するのに役立ちます。これらの相互作用は動的であり、時間の経過とともに変化します。

全身臓器の組織病理学的評価は、浸出物、分解生成物、粒子、または血栓塞栓症によって生じるインプラントの全身的または下流への影響を評価する上でも重要です。剖検、組織サンプル採取、染色法、およびインプラント部位、周囲組織、下流組織の分析に関するプロトコルは、研究病理専門医の支援を受けて作成する必要があります。 ボード認定 FDAの要件に基づきます。組織／インプラントの種類と目的に応じて、複数の手法が利用可能です。樹脂またはパラフィン包埋後の定性的および半定量的な標準的な組織病理学的検査は、定量的組織形態計測、免疫組織化学、特異的標識、または走査型電子顕微鏡検査によって補完され、マイクロコンピュータ断層撮影や定量的血管造影などの他の画像診断技術と組み合わせることができます。 

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まとめ

前臨床安全性および性能試験は、医療機器開発プロセスにおいて極めて重要な部分です。FDAの要件を理解し遵守することで、開発者は機器の安全性と性能を裏付ける堅牢なデータを得ることができます。主なポイントは以下のとおりです。

• 適切な分類、使用目的、対照群の選択に関する規制プロセスから始める
• GLP規制の遵守
• デバイス タイプに適用される適切な FDA ガイダンス ドキュメント、ISO または ASTM 標準、またはその他の適用可能なコンセンサス標準を特定します。
• FDA と早期に連携して研究の期待を明確にし、規制申請まで実行できる協力関係を構築します。
• 選択したモデル、期間、サンプル サイズ、倫理的考慮事項を正当化します。
• FDA による規制審査中に質問が発生しないように、GLP 要件に基づいて、徹底的かつ明確な文書化と透明性のあるレポートを確実に作成します。

FDAへの申請を成功させるには、規制に準拠した前臨床試験の設計が鍵となります。科学的な厳密さと規制遵守を最優先し、経験豊富なCROのサポートを受けることで、メーカーは前臨床段階を順調に進め、デバイスを臨床試験と規制当局の承認へと進めることができます。

NAMSAでは、 最適な医療機器の前臨床試験 設計、質の高い提出プロセス、研究の実施、報告において、お客様と協力する準備ができています。 前臨床 と 規制専門家 は、FDA および世界的な要件への正確性と整合性を確保しながら、これらの課題を解決できるようお手伝いします。

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