吸収性医療機器の消耗点の決定

医療機器メーカーは、患者の安全を確保し、規制当局の要求を満たす上で、抽出物試験が果たす重要な役割を理解しています。吸収性医療機器の場合、これらの試験は特に重要です。なぜなら、これらの試験は、使用中に医療機器から放出される可能性のある化合物を特定し、患者の安全を確保するための毒性リスク評価に貴重なデータを提供するからです。

医療機器は吸収性であるとみなされ、 ISO 10993-6：2016、つまり「非内因性（外来）物質、またはその分解産物が、時間の経過とともに細胞や組織を通過したり、同化したりする場合」です。同様に、 ISO/TS 37137-1:2021 吸収性インプラントは、「意図的に分解し、その結果、分解生成物を患者の体内に放出するように設計されており、患者の体内に吸収されることを意図していない他の医療機器とは根本的に異なる」ものと定義されています。

吸収性機器を用いた抽出物研究を実施する際、「枯渇」点を決定することは、すなわち 関連する化合物の大部分が抽出された時点を特定することは、複雑な課題となる可能性があります。抽出物試験において、枯渇とは、デバイスが無期限に放出する可能性のあるすべての化合物を除去することを意味するものではありません。むしろ、目標は、実用的かつ科学的に裏付けられたエンドポイントに到達することです。エンドポイントとは、デバイスの意図された使用中に患者に影響を与える可能性が最も高い抽出化合物が、試験溶媒に顕著に移行した時点です。標準化された数学的枯渇ポイントがなければ、抽出物試験を早期に中止して重要な化合物を見逃したり、試験を長期間継続して重要な知見を薄め、リソースを無駄にしたりするリスクがあります。

吸収性デバイスの消耗点を決定する際には、バルク材料の溶解によって懸念物質が覆い隠され、試験中にそれらの存在が薄められてしまう可能性があります。そのため、数学的に定義された基準を用いて消耗点を正確に特定することが不可欠です。これにより、デバイスや研究室間での一貫性が確保され、科学者が毒性リスク評価のための信頼性の高い実用的なデータを提供するのに役立ちます。

本稿では、抽出物試験における消耗判定の方法論と基準について、特に吸収性医療機器への適用に焦点を当てて考察します。機器の組成と選択された溶媒が試験スケジュールにどのような影響を与えるか、そしてこの分野の進歩が将来の医療機器試験にどのような影響を与えるかを示します。

抽出物研究における精度と効率の確保

医療機器は化学的特性評価を受けることが多く、これには所定の媒体を用いた過剰な抽出や網羅的な過剰抽出が含まれる場合があります。後者の場合、抽出の完了の判定は重要なマイルストーンであり、網羅的な抽出によって患者にリスクをもたらす可能性のある化合物の適切かつ正確な評価を確実に行うために必要な反復回数を決定します。

しかし、吸収性デバイスの場合、一部の溶媒での溶解速度が速いこと、デバイスが複雑な組成を持つ場合の不均一な溶解、および抽出物の移動が停止した時点の決定の曖昧さにより、消耗の決定が複雑になる可能性がある（例えば、 吸収性物質自体が分解し始めると、残留物の質量は一定値に留まるか、波打つような増減パターンを示すため、従来の抽出枯渇の定義に用いられる数学モデルでは説明できない。こうした困難さから、実験データの精査が進む間、反復抽出は最終的に抽出枯渇と判定される反復回数をはるかに超えて進行する可能性がある。

最終的な消耗の反復を割り当てる際には、健全かつ十分に裏付けられた科学的判断を下すことが重要ですが、実行される反復の数は、使用されるリソースの量に直接影響し、提出プロセスを妨げる時間の遅延につながる可能性があります。

NAMSAでは、これらの複雑な問題に対処するため、可能な限り数学的計算を採用し、客観的で再現可能な評価基盤を確保しています。従来の方法では不十分な場合、目視検査を実施し、機器の故障の兆候がないか評価しますが、このアプローチには主観性が内在することを認識しています。これらの評価を強化するため、機器の構成に関する知識、類似機器に関する豊富な経験、そしてFTIRなどの高度な分析技術を活用して、粒子状物質の組成を特定しています。この多面的なアプローチにより、困難な状況下でも、科学的に堅牢で実践的な知見に基づいた消耗判定を実現しています。

建設資材

表1。 吸収性医療機器によく使用される化合物の構造と頭字語。

一般的な吸収性化合物
カルボキシメチルセルロース（CMC）	エチレンジアミンテトラメチレン ホスホン酸（EDTMP）	（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース（HPMC）
ポリジオキサノン（PDS）	ポリエチレングリコール（PEG）	ポリグリコール酸（PGA）
ポリ（グリコリド-ラクチド）（PGLA）	ポリ(L-乳酸) (PLLA)	トリメチレンカーボネート（TMC）
トリポリリン酸ナトリウム (STPP)	シルク	コラーゲン

非揮発性残留物分析（NVR）

非揮発性残留物（NVR）とは、物質（マシン情報の記入> という構文でなければなりません。例えば、抽出物試験では、溶媒が蒸発した後に残る物質（固体、高沸点液体など）を分析対象とします。この試験では、溶媒を医療機器と混合し、一定時間インキュベートすることで、機器から溶媒へ化合物を抽出します。得られた溶媒と抽出化合物の混合物は「抽出物」と呼ばれます。抽出物は安全に蒸発乾固できるように配置され、残留物がNVR分析に使用されます。

枯渇は通常、NVR分析によって判定されます。各反復において、各反復の蒸発残留物質量からブランク値を差し引き、最初の反復の対応する反復質量と比較します。枯渇は、反復質量が分析法の検出限界（LOD）または定量限界（LOQ）を下回っているか、あるいは最初の反復の10%未満に達しているかを評価することで判定されます。場合によっては、残留質量がプラトーに達します。すなわち 後続の各反復で同じ質量の残留物が測定されます。その場合、排出に最も適切な反復を選択するように決定する必要があります。

構成はデバイスごとに異なり、消耗に至るまでに必要な反復回数に直接影響します。過去4年間に抽出された吸収性デバイスのNVRデータは、構成が消耗の判定にどのように影響するかをまとめたものです。消耗の判定には主に4つの方法があります。

1. 残留物が LOD を下回ると、前回の反復で枯渇が判定されます。
2. 残留物が LOQ 未満または最初の反復の質量の 10% 未満に達した場合、その反復で枯渇が判定されます。
3. NVR プロファイルは 2 回以上の反復で残留物の増加を示しており、この場合、増加の前の反復で枯渇が判定されます。
4. NVR プロファイルが平坦になるか、または明確な下降傾向または上昇傾向のない波状の放出を示します。この場合、溶解の結果である可能性のある部分を含めずに抽出物を適切に捕捉する反復での平坦化によって枯渇が判断されます。

これらの2つのシナリオは表XNUMXに示されています。表XNUMXでは、デバイス構成と溶媒の組み合わせごとにXNUMXつの値が示されています。最初の値は枯渇の反復回数、XNUMX番目の値は実行された反復回数の合計です。この要約表は、各溶媒構成の組み合わせがどのように枯渇に至る傾向を示している。これらの情報は、徹底的な抽出研究のタイムラインの推定に役立つ可能性があります。

1. 通常、LOD で枯渇させる場合、実行される反復回数は枯渇の反復回数より 1 回多くなります。
2. 通常、LOQ または最初の反復の質量の <10% で排出する場合、実行される反復の数は排出の反復回数と等しくなります。
3. 物質の溶解により残留物が急速に増加する場合、試験の反復回数は消耗が判定された反復回数よりも2～3回多く行われることが多く、1回目の反復で消耗が判定されることがよくあります。このような状況は、使用条件を最もよく表す溶媒である水性溶媒で最もよく発生します。例として、図XNUMXをご覧ください。
4. 疲労プロファイルが波打ったり、ゆっくりと平坦化したりする場合、反復回数は1回を超えることが多く、最終反復回数のXNUMX回以上前に疲労が判定されることがあります。例として、図XNUMXをご覧ください。

表2。 様々な組成の吸収性医療機器について社内で実施した実験から収集した消耗データの要約です。各組成と溶媒の組み合わせについて、複数の実験を平均化しました。データは（消耗の反復回数）/（反復回数）の形式で表されます。

図1。 IPA (左) と水 (右) で抽出された PGA-TMC で構成された医療機器の非揮発性残留物 (NVR) プロファイルの例。

完全解散のタイムライン

完全溶解とは、メッシュスキャフォールドなどのデバイスが基本構成要素にまで完全に分解されることを指します。このプロセスは吸収性デバイスに関係します。なぜなら、吸収性デバイスは体内で分解され、再吸収されるため、元の形状の痕跡はほとんど、あるいは全く残らないからです。吸収性デバイスにおける完全溶解の有用性については、現在も議論が続いています。

考慮すべき重要な要素は、完全溶解までのタイムラインです。消耗の判定は通常、分析抽出の前に別の抽出として行われます。つまり、抽出時間の合計は1回の抽出の2倍になる可能性があります（最適な消耗時点を決定するために追加の評価を必要とする複雑な研究​​では、それ以上になることもあります）。これらの抽出が連続的に（並行ではなく）行われると仮定すると、3日ごとに反復ターンオーバーが行われ、標準的な溶媒極性進行（マシン情報の記入> という構文でなければなりません。例えば、、水、IPA、ヘキサンなど）を使用する場合、10 回の反復で予定されている抽出は 60 週間以内に完了しますが、XNUMX 回の反復が必要な抽出には XNUMX 日以上かかる場合があります。

完全な溶解が必要な場合、この時間を短縮するための最善の策は、適切な時間枠内での溶解を促進する適切な溶媒を選択することです。例えば、図1は、吸収性デバイスから放出される物質の量が、溶媒によっては一定量に達する可能性があることを示しています（マシン情報の記入> という構文でなければなりません。例えば、、IPA）他の溶媒では、塊がデバイスから急速に放出されます（例えば、 さらに、ヘキサン中の吸収性デバイスは、NVRで非常に低い質量を放出することが多く、消耗はほとんどの場合、2回目またはXNUMX回目の反復でのLODまたはLOQによって決定され、完全に溶解する可能性は低いです（表XNUMXを参照）。

現在の抽出物研究モデル（すなわち標準的な溶媒極性進行を使用して、3日ごとに溶媒を交換する場合、表3は、材料の溶解を促進しない溶媒を選択することの潜在的な落とし穴を示しています（マシン情報の記入> という構文でなければなりません。例えば、（例：ヘキサンとPGA:TMC）。この表は、反復ごとに線形質量損失を仮定して、さまざまな質量のデバイスについて、完全溶解までの反復回数を決定するための簡単な計算を示しています。反復あたりの平均溶解量が2 mgの400gデバイスの場合、完全溶解は15回の反復、つまり2日以内に発生するはずです。対照的に、反復あたりの平均溶解量が5 mgの400gデバイスは、1200回の反復、つまりXNUMX日で完全に溶解します。吸収性デバイスの完全溶解のために選択された溶媒は、効率的なタイムラインで溶解を可能にする必要があります（例えば、 試験時間を不当に長くする溶媒ではなく、生理食塩水、水、模擬緩衝液など（溶媒の種類は問いません）を使用してください。

表3。 デバイスの質量範囲ごとに、3回の反復あたりの平均質量損失を想定し、完全溶解までの反復回数を示します。反復は通常3日ごとに行われます。完全溶解までのタイムラインを推定するには、反復回数にXNUMXを掛けます。

まとめ：

吸収性医療機器の抽出物試験における枯渇時点の決定は、単なる技術的な作業ではなく、患者の安全、規制遵守、そして医療機器の信頼性を確保するための重要なステップです。吸収性医療機器は、その溶解特性により従来の医療機器とは異なる挙動を示すため、特有の課題を抱えています。明確な枯渇基準がなければ、研究者は患者にリスクをもたらす可能性のある化合物を見落としたり、過剰な反復試験によって重要な知見を薄めてしまうリスクがあります。

吸収性デバイスが規制当局の議論の焦点であり続ける中、この分析は特に時宜を得たものです。吸収性デバイスは特有の挙動を示すため、抽出物試験への最適なアプローチ方法について、コミュニティ主導のコンセンサスが必要です。信頼性の高い消耗判定方法の統一は、これらのデバイスの安全性を向上させ、試験設計の一貫性と予測可能性を高め、規制当局の承認取得への道筋を合理化する可能性があります。

この記事はもともとMPO Magazineに掲載されたものです。